Gerelateerde onderwerpen
Inleiding
Sarcoïdose wordt gekenmerkt door noncaseating granulomen in een of meer organen en weefsels; de etiologie is onbekend. De longen en lymfesysteem worden het vaakst getroffen, maar sarcoïdose kan elk orgaan treffen Pulmonaire symptomen variëren van geen (beperkte ziekte) tot inspanningsdyspnoe, en zelden, respiratoir- of ander orgaanfalen (gevorderde ziekte). De diagnose wordt meestal het eerst vermoed vanwege pulmonaire betrokkenheid en wordt bevestigd door een thoraxfoto, biopsie, en exclusie van andere oorzaken van granulomateuze inflammatie. De eerstelijnsbehandeling is met corticosteroïden. De prognose is zeer goed voor beperkte ziekte maar slecht voor meer gevorderde ziekte.
Sarcoïdose treft vooral mensen tussen de 20 en 40 maar soms ook kinderen en oudere volwassenen. Wereldwijd is de prevalentie het grootst bij zwarte Amerikanen en Noord-Europeanen, vooral Scandinaviërs. De ziektepresentatie varieert wereldwijd bij ras- en etnische achtergrond, waarbij zwarte Amerikanen en Puertoricanen frequenter extrathoracale manifestaties laten zien. Sarcoïdose is iets prevalenter bij vrouwen. De incidentie neemt toe in de winter en vroege lente, om onbekende redenen.
Oorzaken en pathofysiologie
Men denkt dat sarcoïdose het gevolg is van een inflammatoire respons op een omgevingsblootstelling in een genetisch gevoelig persoon. Hoewel dit niet zeker is, zijn voorgestelde triggers onder meer virale, bacteriële, en mycobacteriële infecties en inhalatie van anorganische (bijv. aluminium, zirkonium, talk), of organische (bijv. pijnboomstuifmeel, klei) stoffen. Het onbekende antigen triggert een celgemedieerde immuunrespons die gekenmerkt wordt door de accumulatie van T-lymfocyten en macrofagen, afgifte van cytokinen en chemokinen, en organisatie van responderende cellen tot granulomen. Clusters van ziekte in families en gemeenschappen duiden op een genetische aanleg, gedeelde blootstelling, of, minder waarschijnlijk, mens-op-mens transmissie.
Het gevolg van het ontstekingsproces is vorming van noncaseating granulomen, het kenmerk van sarcoïdose. Granulomen zijn verzamelingen mononucleaire cellen en macrofagen die gedifferentieerd zijn tot epithelioïde en multinucleaire reuscellen, omgeven door lymfocyten, plasmacellen, mestcellen, fibroblasten, en collageen. Granulomen komen het meest voor in de long en lymfeknopen maar kunnen veel andere plaatsen involve, waaronder de lever, milt, ogen, huid, botten, gewrichten, skeletspieren, nier, reproductieve, hart,speekselklieren, en zenuwsysteem. De granulomen in de long worden gedistribueerd langs lymfevaten, waarbij de meeste worden gevonden in de peribronchiolaire, subpleurale, en perilobulaire regionen.
Symptomen
De symptomen en signalen zijn afhankelijk van de plaats en mate van betrokkenheid en variëren met de tijd, afwisselend van spontane remissie tot chronische indolente ziekte. Daarom is frequente herbeoordeling van nieuwe symptomen in verschillende organen nodig. De meeste gevallen zijn waarschijnlijk asymptomatisch en blijven dus onopgemerkt. Pulmonaire ziekte treedt op bij > 90% van de volwassen patiënten.
Symptomen en signalen kunnen dyspnoe, hoest, pijn op de borst, en gekraak bij onderzoek omvatten. Vermoeidheid, malaise, zwakheid, anorexie, gewichtsverlies, en low-grade koorts zijn ook gebruikelijk; sarcoïdose is een ongebruikelijke oorzaak van koorts van onbekende oorsprong. Nontender lymfadenopathie is vaak het enige teken. Systemische betrokkenheid veroorzaakt verschillende symptomen, welke variëren met ras, geslacht, en leeftijd. Zwarten hebben meer waarschijnlijk betrokkenheid van het oog, lever, beenmerg, perifere lymfeknopen, en huid anders dan erytheem nodsum, dan blanken. Vrouwen hebben meer waarschijnlijk erytheem nodosum en betrokkenheid van het oog of zenuwsysteem. Mannen en oudere patiënten hebben meer kans hypercalcemisch te worden. Bij kinderen < 4 jaar zijn artritis, rash, uveïtis de meest voorkomende presentaties. Sarcoïdose kan verward worden met juveniele RA in deze leeftijdsgroep.
Diagnose
Sarcoïdose wordt het vaakst vermoed wanneer hilaire adenopathie incidenteel gedetecteerd wordt op een thoraxfoto. Deze veranderingen zijn de meest gebruikelijke abnormaliteit, en verschijning op de röntgenopname is globaal voorspellend voor de waarschijnlijkheid van spontane remissie bij patiënten met pulmonaire betrokkenheid. Daarom moet een thoraxfoto het eerste onderzoek zijn als deze nog niet is genomen bij patiënten die verdacht worden van het hebben van sarcoïdose.
Omdat pulmonaire betrokkenheid zo frequent is, sluit een normale thoraxfoto over het algemeen de diagnose uit. In gevallen waarbij de ziekte sterk vermoed wordt ondanks een normale thoraxfoto, is een hoge resolutie CT meer sensitief voor het detecteren van hilaire en mediastinale lymfadenopathie; CT-bevindingen in meer gevorderde stadia (II tot IV) omvatten verdikken van de bronchovasculaire bundels en bronchiale wanden; beading van de interlobulaire septa; ground-glass opacificatie; parenchymale nodules, cysten, of holten; en/of tractie-bronchiectase.
Wanneer beeldvorming sarcoïdose suggereert, wordt de diagnose bevestigd door demonstratie van noncaseating granulomen op biopsie en exclusie van alternatieve oorzaken van granulomateuze ziekte (zie Tabel 1). De diagnostische evaluatie vereist daarom selectie van een biopsieplaats; exclusie van andere oorzaken van granulomateuze ziekte; en beoordeling van de ernst en mate van ziekte om te bepalen of therapie geïndiceerd is.
Plaatsen voor biopsie kunnen duidelijk worden uit lichamelijk onderzoek en initiële beoordeling: perifere lymfeknopen, huidlaesies, en conjunctivae zijn allemaal gemakkelijk te bereiken. Echter, bronchoscopische transbronchiale biopsie is de diagnostische procedure van keuze bij patiënten met intrathoracische betrokkenheid, omdat de sensitiviteit zo hoog is als 90% in ervaren handen. Video-ondersteunde thoracoscopie kan toegang verschaffen tot longweefsel als bronchoscopische transbronchiale biopsie non-diagnostisch is. Mediastinoscopie wordt soms uitgevoerd wanneer hilaire of mediastinale lymfadenopathie bestaat in de afwezigheid van pulmonaire infiltraten, vooral als lymfoom tot de differentiële diagnose behoort. Echter, zelfs bij patiënten met slechts mediastinale adenopathie op een röntgenfoto of CT, zijn transbronchiale biopsieën vaak diagnostisch. Een open longbiopsie geeft een andere manier om weefsel te verkrijgen, maar vereist algehele anesthesie en is nu zelden noodzakelijk. Klinische- en röntgenfotobevindingen kunnen accuraat genoeg zijn voor de diagnose bij een stadium-I ziekte of bij een stadium-II ziekte als biopsie niet mogelijk is.
Exclusie van andere diagnoses is kritisch, vooral wanneer de symptomen en röntgenfotosignalen minimaal zijn, omdat veel andere ziekten en processen granulomateuze inflammatie kunnen veroorzaken. Biopsieweefsel moet worden gekweekt voor fungi en mycobacterieën. Blootstellingsgeschiedenis voor beroepsmatige-(silicaten, beryllium), omgevings- (beschimmeld hooi, vogels, en andere antigene triggers van hypersensitiviteitspneumonitis), en infectieuze (TB, coccidioidomycose, histoplasmose) antigenen moeten worden onderzocht. PDD huidonderzoek moet vroeg in de beoordeling samen met anergiecontroles worden uitgevoerd.
Pulmonaire functietests en excercise polsoximetrie beoordelen de ernst van de ziekte. De resultaten van pulmonaire functietests zijn vaak normaal in vroege stadia maar tonen beperking en verminderde diffusiecapaciteit voor koolstofmonoxide (DLco) in gevorderde ziekte. Airflow-obstructie treedt ook op en kan duiden op betrokkenheid van de bronciale mucosa. Polsoximetrie is vaak normaal wanneer deze gemeten wordt tijdens rust maar kan desaturatie tijdens inspanning laten zien met meer uitgebreide longbetrokkenheid. ABG-analyse tijdens rust en tijdens oefening is sensitiever dan polsoximetrie.
Aanbevolen screeningstests voor extrapulmonaire ziekte omvatten ECG, spleetlamp-ophtalmologisch onderzoek, en routinematig renaal- en leverfunctieonderzoek. Echocardiografie, neurobeeldvorming, lumbaalpunctie, botfilms of MRI, en elektromyografie kunnen nodig zijn wanneer de symptomen duiden op cardiale, neurologische, of reumatische ziekte. Abdominale CT met radiopake kleurstof wordt niet routinematig aanbevolen maar kan bewijs verschaffen van hepatische of splenische betrokkenheid met vergroting en hyperlucente laesies.
Laboratoriumonderzoek spelt een ondersteunende rol bij het vaststellen van de diagnose en mate van orgaanbetrokkenheid. CBC, elektrolyten (waaronder calcium), BUN, creatinine, en leverfunctietests geven over het algemeen nuttige informatie bij het onderzoeken van extrathoracische betrokkenheid. CBC kan anemie, eosinofilie, of leukopenie laten zien. Serum Ca kan verhoogd zijn vanwege productie van vitamine D-analogen door geactiveerde macrofagen. BUN, creatinine, en leverfunctietests kunnen verhoogd zijn bij renale en hepatische sarcoïdose. Het totaaleiwit kan verhoogd zijn vanwege hypergammaglobulinemie. Verhoogd ESR is non-specifiek. Meting van Ca in een urinemonster verzameld gedurende 24 uur wordt aanbevolen om hypercalciurie uit te sluiten, zelfs bij patiënten met normale serum Ca-niveaus. Verhoogde serum ACE-niveaus duiden ook op sarcoïdose maar zijn non-specifiek en kunnen laag zijn bij patiënten die ACE-remmers nemen of verhoogd bij patiënten met een verscheidenheid aan andere omstandigheden (bijv. hyperthyroïdisme, de ziekte van Gaucher, silicose, mycobacteriële ziekte, hypersensitiviteitspneumonitis). ACE-niveaus kunnen nuttig zijn voor volgende ziekteactiviteit en therapeutische respons bij patiënten met bevestigde sarcoïdose. Toegenomen ACE-niveaus in CSF kunnen nuttig zijn voor het diagnosticeren van CZS-sarcoïdose.
Andere adjunctieve tests omvatten broncho-alveolaire lavage en galliumscanning. De bevindingen op broncho-alveolaire lavage variëren sterk, maar lymfocytose (lymfocyten > 10%) en/of een CD4+/CD8+ ratio van > 3.5 in de celdifferentiaal van de lavagevloeistof suggereert de diagnose in de juiste klinische context. Afwezigheid van deze bevindingen sluit sarcoïdose echter niet uit.
Whole-body galliumscanning kan nuttig ondersteunend bewijs verschaffen in de afwezigheid van weefselconfirmatie. Symmetrisch verhoogde opname in mediastinale en hilaire knopen (lambda sign) en in de lacrimale-, parotis- en speekselklieren (panda sign) zijn patronen die sterk suggestief zijn voor sarcoïdose. Een negatieve uitkomst bij patiënten die prednison nemen is onbetrouwbaar.
Prognose
Hoewel spontane remissie gebruikelijk is, zijn de ernst en manifestaties van de ziekte zeer variabel, en veel patiënten hebben gedurende enige tijd kuren van corticosteroïden nodig tijdens de loop van hun ziekte. Seriële controle op tekenen van relaps is dus noodzakelijk. Ongeveer 90% van de patiënten die spontane remissie hebben, heeft dit binnen de eerste twee jaar na de diagnose; < 10% van deze patiënten heeft relapsen na twee jaar. Die patiënten die geen remissie ervaren binnen 2 jaar hebben waarschijnlijk een chronische ziekte.
Men denkt dat sarcoïdose chronisch is bij maximaal 30% van de patiënten, en 10 tot 20% ervaart permanente nasleep. De ziekte is fataal bij 1 tot 5% van de patiënten. Pulmonaire fibrose met respiratoir falen is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak van overlijden, gevolgd door pulmonaire bloeding van aspergilloom. In Japan is echter infiltratieve cardiomyopathie die hartfalen en arythmieën veroorzaakt de meest voorkomende oorzaak van overlijden.
De prognose is slechter voor patiënten met extrapulmonaire sarcoïdose, en voor zwarten. Herstel treedt op bij 89% van de blanken en 76% van de zwarten zonder extrathoracische ziekte en bij 70% van de blanken en 46% van de zwarten met extrathoracische ziekte. De aanwezigheid van erythema nodosum en acute artritis zijn goede prognostische signalen. Uveïtis, lupus pernio, chronische hypercalciëmie, neurosarcoïdose, nefrocalcinose, myocardiale ziekte, en uitgebreide pulmonaire betrokkenheid zijn allemaal slechte prognostische signalen. Er is echter weinig verschil aantoonbaar in de langetermijn-uitkomst tussen behandelde en onbehandelde patiënten, en relaps is gebruikelijk wanneer de behandeling stopt.
Behandeling
Omdat sarcoïdose vaak spontaan oplost, vereisen asymptomatische patiënten en patiënten met milde symptomen geen behandeling, hoewel zij gemonitord dienen te worden op signalen van achteruitgang. Deze patiënten kunnen gevolgd worden met seriële röntgenopnamen, pulmonaire functietests (waaronder diffusiecapaciteit), en markers van extrathoracische betrokkenheid (bijv. routinematig renaal- en leverfunctie onderzoek). Patiënten die, ongeacht het stadium, behandeling nodig hebben omvatten hen meet verslechterende symptomen; beperking van activiteit; sterk abnormale of verslechterende longfunctie; zorgelijke veranderingen op röntgenfoto’s (cavitatie, fibrose, conglomeratiemassa’s, signalen van pulmonaire hypertensie); betrokkenheid van het hart, zenuwsysteem, of oog; renale of hepatische insufficiëntie of falen; of een misvormende huid- en gewrichtsaandoening.
De behandeling is met corticosteroïden. Een standaard protocol in prednison 0.3 tot 1 mg/kg po eenmaal daags afhankelijk van de symptomen en ernst van de bevindingen. Om de andere dag- regimens worden ook gebruikt (bijv. prednison 40 tot 60 mg po eenmaal om de dag). Het is zeldzaam de 40 mg/dag te overschrijden; hogere doses kunnen echter nodig zijn om complicaties te reduceren bij patiënten met oculaire, myocardiale, of neurologische ziekte. Respons treedt meestal op binnen 2 tot 4 weken, dus de symptomen en resultaten van de thoraxfoto en pulmonaire functietests kunnen opnieuw worden vastgesteld tussen 4 en 12 weken. Chronische, verraderlijke gevallen kunnen trager reageren. Het medicijn wordt geleidelijk verminderd tot een onderhoudsdosis (bijv. prednison ≤ 10 mg om de dag indien mogelijk) na bewijs van respons en wordt voortgezet gedurende een minimum van 12 maanden als verbetering optreedt. De optimale duur van behandeling is onbekend. Premature vermindering van dosis kan resulteren in relapse. Het medicijn kan langzaam worden gestopt als respons afwezig of equivocaal is. Corticosteroïden kunnen uiteindelijk worden gestopt bij de meeste patiënten, maar omdat relaps optreedt in maximaal 50% van de tijd, moet monitoren worden herhaald, meestal elke 3 tot 6 maanden. Corticosteroïdenbehandeling moet worden hervat voor terugkeer van de symptomen en signalen, waaronder dyspnoe, arthalgie, koorts, hepatische insufficiëntie, cardiale arrythmie, CZS-betrokkenheid, hypercalcemie, oculaire ziekte onbeheerst door lokale medicijnen, en misvormende huidlaesies.
Gegevens over het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor pulmonaire sarcoïdose zijn niet definitief, maar er zijn aanwijzingen dat deze route van toediening de hoest kan verlichten bij patiënten met endobronchiale betrokkenheid. Topische corticosteroïden kunnen nuttig zijn bij sommige gevallen van dermatologische en oculaire ziekte.
Ongeveer 10% van de patiënten die behandeling vereisen reageert niet op tolerabele doses van een corticosteroïd en aan hen moet een 6-maanden-trial van methotrexaat worden gegeven, startend met 2.5 mg po eenmaal/week en toenemend met stappen van 2.5 mg/week tot een totaal van 10 tot 15 mg/week zoals getolereerd om de WBC > 3000/ μL te houden. Initieel worden zowel methotrexaat en corticosteroïden gegeven; gedurende 8 weken kan de corticosteroïdendosis worden afgebouwd en, in veel gevallen worden gestopt. Het kan echter 6 tot 12 maanden duren tot de maximale respons op methotrexaat optreedt. In dergelijke gevallen moet prednison langzamer worden afgebouwd. Seriële bloedtellingen en leverenzymtests dienen initieel elke 1 tot 2 weken, en daarna elke 4 tot 6 weken te worden uitgevoerd, tot een stabiele dosis bereikt is. Foliumzuur (1 mg po eenmaal daags) wordt aanbevolen voor patiënten die behandeld worden met methotrexaat.
Andere geneesmiddelen waarvan gemeld is dat ze effectief zijn in kleine aantallen patiënten die corticosteroïdresistent zijn of die complicerende bijwerkingen ervaren omvatten azathioprine, cyclofosfamide, chlorambucil, chloroquine, thalidomide, pentoxifylline, en infliximab (Remicade®). Er zijn geen beschikbare geneesmiddelen die consequent pulmonaire fibrose hebben voorkomen. Longtransplantatie is een optie voor patiënten met pulmonaire betrokkenheid in een eindstadium, hoewel de ziekte kan terugkeren in het getransplanteerde orgaan.
Bron
- Fishman A, Elias J, Fishman J, Grippi M, Senior R & Pack A. Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders. 2008 4-th edition. McGraw-Hill Professional
- Tobin M.. Principles and Practice of Mechanical Ventilation. 2006 2nd edition. McGraw-Hill Professional
- Mason R , Broaddus V, Martin T, King Jr T, Schraufnagel D, Murray J,& Nadel J. Textbook of Respiratory Medicine. 5-th edition Saunders
